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    lncRNA 的生物學(xué)功能(二)

    發(fā)布時(shí)間: 2023-06-27  點(diǎn)擊次數(shù): 1191次

    一)lncRNA 對(duì)于細(xì)胞周期及凋亡的調(diào)控作用
    有研究報(bào)道,lncRNA 可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和凋亡的方式,來影響細(xì)胞的增殖。例如,Gas5(growth arrest-specific 5,非編碼 RNA)在細(xì)胞周期阻滯的細(xì)胞內(nèi)大量集聚。其發(fā)揮作用的機(jī)制是抑制對(duì)于糖皮質(zhì)激素敏感的基因表達(dá),使得細(xì)胞發(fā)生凋亡。Gas5 能與糖皮質(zhì)激素受體上的“糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件"(glucocorticoid response element,GRE,該反應(yīng)元件位于糖皮質(zhì)激素受體的 DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域內(nèi))相結(jié)合,通過競爭性抑制的方式抑制由糖皮質(zhì)激素受體誘導(dǎo)的 DNA 轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。
    第二個(gè)例子是 lincRNA-p21(Long intergenic non-coding RNA-p21)。該分子由 p53 激活并在 p53信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。lincRNA-p21 和 hnRNP-K(heterogenous nuclear ribonucleoprotein-K)相互結(jié)合,并介導(dǎo)下游 hnRNP-K 的轉(zhuǎn)錄抑制作用。
    第三個(gè)被詳細(xì)研究的分子是 lncRNA PANDA。lncRNA PANDA 位于 CDKN1A 基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游 5kb 處,它的序列正好和 CDKN1A 的序列互補(bǔ)。它在 DNA 損傷引起的反應(yīng)中發(fā)揮了重要的作用。在 DNA 發(fā)揮損傷后,p53 激活了 CDKN1A、PANDA 和 lincRNA-p21 的轉(zhuǎn)錄。PANDA被轉(zhuǎn)錄后,和轉(zhuǎn)錄因子 NF-YA 相互結(jié)合并抑制凋亡。PANDA、lincRNA-p21 和 CDNK1A 這三個(gè)基因協(xié)同作用,最終影響了細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。
    (二)lncRNA 對(duì)于 mRNA 降解的調(diào)控作用
    mRNA 在細(xì)胞內(nèi)的豐度往往決定了蛋白表達(dá)的高低(雖然不絕對(duì),但是大多數(shù)情況下如此)。而 mRNA 在細(xì)胞內(nèi)的豐度,通常有兩個(gè)方面的原因決定:
    1)轉(zhuǎn)錄的多少;
    2)降解的快慢。
    其中,mRNA 的降解有多條途徑,而 lncRNA 則參與了其中 Staufen 1 介導(dǎo)的 mRNA 降解途徑(Staufen 1-mediated mRNA decay,SMD)。lncRNA 1/2-sbsRNA(Half-STAU1-binding site RNA)上的 Alu 元件(Alu element)能與 SMD 途徑中的靶分子上的 3'UTR 區(qū)域的 Alu 元件相互結(jié)合,形成完整的 STAU1 (Staufen1)結(jié)合位點(diǎn)(STAU1-binding site)。這個(gè)完整的位點(diǎn)激活了STAU1,并介導(dǎo)了 STAU 與 mRNA 結(jié)合。這是一種全新的 mRNA 降解機(jī)制,通過誘導(dǎo)蛋白與 mRNA 結(jié)合并調(diào)控 mRNA 的降解。
    (三)lncRNA 調(diào)控蛋白翻譯
    lncRNA 同樣可以直接調(diào)控蛋白的翻譯。在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了一條 lncRNA,它能直接和泛素羧基端水解酶 L1(ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1,UCHL1)結(jié)合,通過 SINEB2 重復(fù)序列(SINEB2 repeat)的介導(dǎo),增加 UCHL1 的蛋白合成。另一個(gè)例子是,BACE-AS (一條lncRNA 分子)是 BACE1 (β-site APP cleaving enzyme1)分子的反義轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。通過 BACE-AS與 BACE1 mRNA 序列的互補(bǔ)結(jié)合,增強(qiáng)了 BACE1 mRNA 的穩(wěn)定性,增加了 BACE1 蛋白在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)量,最終參與了阿爾斯海默癥的發(fā)生。當(dāng)然,lncRNA 的作用方式分類方法有很多,上述分類方法是通過 lncRNA 發(fā)揮的功能來進(jìn)行分類的。同樣,還可以根據(jù) lncRNA 的作用方式來進(jìn)行分類。


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